编辑丨王多鱼鑫恒盈配资
排版丨水成文
在许多“免疫冷肿瘤”中，能够识别肿瘤的特异性 T 细胞十分稀缺，而相当数量状态良好的 T 细胞却因无法识别肿瘤抗原而长期“旁观”。与此同时，肿瘤内部又充斥免疫抑制性的巨噬细胞，使得 T 细胞难以维持持续杀伤。
如何让“旁观者”真正投入战斗，并反向利用巨噬细胞为免疫反应助力，成为破解免疫治疗瓶颈的关键。
2025 年 12 月 10 日，医学院附属仁济医院、上海市妇科肿瘤重点实验室杨帆研究员团队联合庄光磊研究员和狄文教授，在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上发表了题为：A trispecific antibody engaging T cells with tumour and myeloid cells augments antitumour immunity 的研究论文。
该研究开发了一种三特异性抗体——B7H3×CD3×PDL1，能够同时结合 T 细胞、肿瘤细胞和巨噬细胞，以增强抗肿瘤免疫。
该研究提出了一条突破传统的肿瘤免疫治疗的新路径——不再依赖稀有的肿瘤特异性 T 细胞鑫恒盈配资，而是激活肿瘤中大量存在的旁观者 T 细胞；不再将巨噬细胞视为抑制肿瘤的障碍，而是将其反向转化为免疫反应的“助推引擎”。
研究团队开发出三特异性 T 细胞接合器（Tri-specific T-cell Engager，TriTCE）——B7H3×CD3×PDL1，通过分级亲和力设计，构建了一种“动态可及”的多细胞协同模式：高亲和力的双价结构精准锚定肿瘤细胞 B7H3；CD3 以内嵌方式隐藏于抗体结构中，仅在靠近肿瘤时才被 T 细胞有效接触，从而避免误激活；而 PDL1 结合模块则被设计为较低亲和力，使多靶点互动在肿瘤局部保持可控状态。
该策略在肿瘤细胞-PBMC 共培养、患者来源单细胞悬液与肿瘤组织切片等多层级模型中均展现出显著疗效，并在多种人源化肿瘤小鼠模型中诱导肿瘤明显退缩甚至完全清除。
更具突破性的是，机制解析揭示了 PDL1 在该多特异性结构中被赋予新的作用。它不再承担被阻断的抑制信号，而是在三模块的协同中成为拉近 PDL1⁺ 巨噬细胞与活化 T 细胞距离的关键枢纽。
在这一局部互作界面中，T 细胞释放的 IFN-γ 会直接推动免疫抑制性巨噬细胞重编程为免疫促进表型，并诱导其分泌 IL-15。IL-15 进一步增强T细胞的增殖与细胞毒性，使免疫攻击不断放大；与此同时，IFN-γ 上调邻近巨噬细胞的 PDL1，使更多髓系细胞被纳入这一正反馈回路。
凭借这一全新的免疫激活机制，即便在 T 细胞数量极少的免疫冷肿瘤中，该策略也能实现“以少胜多”的抗肿瘤效果。
为推动该策略走向临床，团队进一步整合跨癌种临床队列的体外药效与转录组数据，构建了可预测患者响应的机器学习模型，为未来多特异性抗体的精准受益人群筛选提供了重要工具。
综上所述，这项研究从肿瘤免疫微环境的多细胞协同结构切入，通过结构化、多层级的抗体设计重新激活旁观者T细胞、重塑巨噬细胞功能，为免疫冷肿瘤带来了具有结构性创新意义的新策略，也为下一代多特异性免疫治疗药物的研发提供了新的方向。
值得一提的是，Nature Biomedical Engineering期刊同期发表了题为：Trispecific engager overcomes tumoural immunosuppressive environment 的评论文章，文章指出，杨帆团队等开发的三特异性抗体克服了肿瘤免疫抑制性微环境，
上海交通大学医学院附属仁济医院、上海市妇科肿瘤重点实验室杨帆研究员、庄光磊研究员、狄文教授、上海中医药大学张继伟研究员以及礼进生物王结义博士为论文共同通讯作者；仁济医院杨昌瑞、郭珊妮、叶凯雁和丁一宗为论文共同第一作者。此外，仁济医院妇产科殷霞教授、复旦大学中山医院妇瘤科向礼兵教授、复旦大学赵兴明教授、杨禹丞研究员等也为该研究做出重要贡献。
杨帆研究员（国家优青）所在课题组长期聚焦肿瘤免疫微环境与精准免疫治疗（https://www.xmol.com/groups/FanYLab），致力于解析空间免疫生态的多细胞调控机制并开发具有临床应用前景的免疫药物。团队诚挚招聘博士后：对肿瘤微环境，免疫治疗及药物开发感兴趣，具有免疫学，生物信息学等学科背景优先。简历投递：fanyangforever@gmail.com
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-025-01569-4
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